Gjennombruddsprospektiv studie: PCR-basert blod ctDNA metyleringsteknologi åpner en ny epoke med MRD-overvåking for tykktarmskreft

Nylig publiserte Jama Oncology (hvis 33.012) et viktig forskningsresultat [1] av teamet til prof. Cai Guo-Ring fra Cancer Hospital ved Fudan University og prof. Wang Jing fra Renji Hospital of Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, i Samarbeid med Kunyuan Biology: “Tidlig påvisning av molekylær gjenværende sykdom og risikostratifisering for stadium I til III kolorektal kreft via sirkulerende tumor DNA -metylering og risikostratifisering) ”. Denne studien er den første multisenterstudien i verden som bruker PCR-basert blod ctDNA multigene metyleringsteknologi for tykktarmskreft residiv prediksjon og tilbakefallsovervåking, og gir en mer kostnadseffektiv teknisk vei og løsning sammenlignet med eksisterende MRD-deteksjonsteknologimetoder, som forventes For å forbedre den kliniske bruken av forspredning og overvåking av kolorektal kreft, og forbedrer pasientens overlevelse og livskvalitet betydelig. Studien ble også sterkt evaluert av tidsskriftet og dens redaktører, og ble oppført som en viktig anbefalingspapir i denne utgaven, og professor Juan Ruiz-Bañobre fra Spania og professor Ajay Goel fra USA ble invitert til å gjennomgå den. Studien ble også rapportert av Genomeweb, et ledende biomedisinske medier i USA.

Kolorektal kreft (CRC) er en vanlig ondartet svulst i mage -tarmkanalen i Kina. 2020 International Agency for Research on Cancer (IARC) Data viser at 555 000 nye tilfeller i Kina utgjør omtrent 1/3 av verden, med forekomsten som hopper til andre plassering av vanlige kreftformer i Kina; 286 000 dødsfall utgjør omtrent 1/3 av verden, og rangerer som den femte vanligste årsaken til kreftdødsfall i Kina. Den femte dødsårsaken i Kina. Det er bemerkelsesverdig at blant de diagnostiserte pasientene er TNM -stadiene I, II, III og IV henholdsvis 18,6%, 42,5%, 30,7% og 8,2%. Mer enn 80% av pasientene er i mellom- og sene stadier, og 44% av dem har samtidig eller heterokroniske fjerne metastaser til lever og lunge, noe som alvorlig påvirker overlevelsesperioden, i fare for helsen til innbyggerne og forårsaker tunge sosiale og økonomiske byrde. I følge statistikken til National Cancer Center er den gjennomsnittlige årlige økningen i kostnadene for tykktarmskreftbehandling i Kina omtrent 6,9% til 9,2%, og de personlige helseutgiftene til pasienter innen ett år etter diagnosen kan ta opp 60% av familieinntekt. Kreftpasienter lider av sykdommen og også under stort økonomisk press [2].
Nitti prosent av lesjonene i tykktarmskreft kan fjernes kirurgisk, og jo tidligere svulsten blir oppdaget, jo høyere er den fem år lange overlevelsesraten etter radikal kirurgisk reseksjon, men den totale tilbakefallshastigheten etter radikal reseksjon er fremdeles omtrent 30%. Femårs overlevelsesraten for tykktarmskreft i den kinesiske befolkningen er henholdsvis 90,1%, 72,6%, 53,8% og 10,4% for trinn I, II, III og IV.
Minimal restsykdom (MRD) er en viktig årsak til tilbakefall av tumor etter radikal behandling. De siste årene har MRD -deteksjonsteknologi for solide svulster avansert raskt, og flere tungvekts observasjons- og intervensjonsstudier har bekreftet at postoperativ MRD -status kan indikere risikoen for postoperativ residiv av tykktarmskreft. CtDNA -testing har fordelene ved å være ikke -invasiv, enkel, rask, med høy prøving tilgjengelighet og overvinne tumorheterogenitet.
De amerikanske NCCN -retningslinjene for tykktarmskreft og de kinesiske CSCO -retningslinjene for tykktarmskreft både oppgir at for postoperativ gjentakelsesrisikobestemmelse og adjuvant cellegiftvalg i tykktarmskreft, kan ctDNA -testing gi prognostisk og prediktiv informasjon for å hjelpe til i adjuvansbehandlingsavgjørelser for pasienter med stadium II eller III tykktarmskreft. Imidlertid fokuserer de fleste eksisterende studier på ctDNA-mutasjoner basert på sekvenseringsteknologi med høy gjennomstrømning (NGS), som har en kompleks prosess, lang ledetid og høye kostnader [3], med en liten mangel på generaliserbarhet og lav utbredelse blant kreftpasienter.
Når det gjelder stadium III-tykktarmskreftpasienter, koster NGS-baserte ctDNA-dynamiske overvåking opp til $ 10.000 for et enkelt besøk og krever en ventetid på opptil to uker. Med multigene -metyleringstesten i denne studien, Colonaiq®, kan pasienter ha dynamisk ctDNA -overvåking til en tidel av kostnadene og få en rapport på så lite som to dager.
I følge de 560 000 nye tilfellene av tykktarmskreft i Kina hvert år, har de kliniske pasientene hovedsakelig med stadium II-III kolorektal kreft (andelen omtrent 70%) mer presserende etterspørsel etter dynamisk overvåking, deretter markedsstørrelsen på MRD-dynamisk overvåking av Kolorektal kreft når millioner av mennesker hvert år.
Det kan sees at forskningsresultatene har viktig vitenskapelig og praktisk betydning. Gjennom storskala prospektive kliniske studier har det bekreftet at PCR-basert blod ctDNA multigene metyleringsteknologi kan brukes til kolorektal kreft tilbakefall prediksjon og tilbakefallsovervåking med både følsomhet, aktualitet og kostnadseffektivitet, og bedre muliggjør presisjonsmedisin til fordel for flere kreftpasienter . Studien er basert på Colonaiq®, en metyleringstest for flere genyler for kolorektal kreft utviklet av Kuny, hvis kliniske anvendelsesverdi ved tidlig screening og diagnose er bekreftet av en sentral klinisk studie.
Gastroenterologi (IF33.88), det øverste internasjonale tidsskriftet innen gastrointestinale sykdommer i 2021, rapporterte multisenterets forskningsresultater fra Zhongshan Hospital ved Fudan University, Cancer Hospital ved Fudan University og andre autoritative medisinske institusjoner i forbindelse med Kunyan Biological, som bekreftet Den utmerkede ytelsen til Colonaiq® Changaiq® ved tidlig screening og tidlig diagnose av tykktarmskreft, og opprinnelig utforsket Det undersøker også den potensielle anvendelsen i prognoseovervåking av tykktarmskreft.

For ytterligere å validere den kliniske anvendelsen av ctDNA-metylering i risikostratifisering, veilede behandlingsbeslutninger og tidlig tilbakefallsovervåking i stadium I-III tykktarmskreft, inkluderte forskerteamet 299 pasienter med stadium I-III kolorektal kreft som gjennomgikk radikal kirurgi og samlet blodprøver ved Hvert oppfølgingspunkt (tre måneders mellomrom) i løpet av en uke før operasjonen, en måned etter operasjonen, og i postoperativ adjuvansterapi for dynamisk blod-ctDNA-testing.
For det første ble det funnet at ctDNA -testing kunne forutsi risikoen for tilbakefall hos tykktarmskreftpasienter tidlig, både preoperativt og tidlig postoperativt. Preoperative ctDNA-positive pasienter hadde større sannsynlighet for postoperativ tilbakefall enn preoperative ctDNA-negative pasienter (22,0%> 4,7%). Tidlig postoperativ ctDNA-testing spådde fortsatt tilbakefallsrisiko: En måned etter radikal reseksjon var ctDNA-positive pasienter 17,5 ganger mer sannsynlig å gjenta seg enn negative pasienter; Teamet fant også at kombinert ctDNA og CEA -testing litt forbedret ytelse for å oppdage tilbakefall (AUC = 0,849), men forskjellen var ikke signifikant sammenlignet med ctDNA (AUC = 0,839) testing alene. Forskjellen var ikke signifikant sammenlignet med ctDNA alene (AUC = 0.839).
Klinisk iscenesettelse kombinert med risikofaktorer er for tiden hovedgrunnlaget for risikostratifisering av kreftpasienter, og i det nåværende paradigmet gjentas et stort antall pasienter fortsatt [4], og det er et presserende behov for bedre stratifiseringsverktøy som overbehandling og Underbehandling sameksisterer i klinikken. Basert på dette klassifiserte teamet pasienter med stadium III kolorektal kreft i forskjellige undergrupper basert på klinisk tilbakefallsrisikovurdering (høy risiko (T4/ N2) og lav risiko (T1-3N1)) og adjuvansbehandlingsperiode (3/6 måneder). Analysen fant at pasienter i den høyrisiko undergruppen av ctDNA-positive pasienter hadde en lavere tilbakefall hvis de fikk seks måneders adjuvansbehandling; I undergruppen med lav risiko av ctDNA-positive pasienter var det ingen signifikant forskjell mellom adjuvansbehandlingssyklusen og pasientresultatene; mens ctDNA-negative pasienter hadde en betydelig bedre prognose enn ctDNA-positive pasienter og en lengre postoperativ residivfri periode (RFS); Fase I og lavrisiko stadium II tykktarmskreft Alle ctDNA-negative pasienter hadde ingen tilbakefall i løpet av to år; Derfor forventes integrering av ctDNA med kliniske funksjoner å optimalisere risikostratifisering ytterligere og bedre forutsi gjentakelse.

Figur 1. Plasma ctDNA -analyse ved POM1 for tidlig påvisning av residiv av kolorektal kreft
Ytterligere resultater av dynamisk ctDNA -testing viste at risikoen for tilbakefall var betydelig høyere hos pasienter med positiv dynamisk ctDNA -testing enn hos pasienter med negativ ctDNA under overvåkningsfasen for sykdomsresidighet etter definitiv behandling (etter radikal kirurgi + adjuvantbehandling) (figur 3ACD), og at ctDNA kan indikere tilbakefall av tumor opptil 20 måneder tidligere enn avbildning (figur 3B), og gir muligheten for tidlig påvisning av tilbakefall av sykdommer og rettidig inngrep.

Figur 2. CtDNA -analyse basert på langsgående kohort for å oppdage residiv av kolorektal kreft

"Et stort antall studier av translasjonsmedisin i tykktarmskreft fører disiplinen, spesielt CTDNA-basert MRD-testing viser et stort potensial for å styrke postoperativ behandling av kolorektal kreftpasienter ved å muliggjøre tilbakefallsrisikostratifisering, lede behandlingsbeslutninger og tidlig tilbakefallsovervåking.

Fordelen med å velge DNA-metylering som en ny MRD-markør over mutasjonsdeteksjon er at den ikke krever hele genomsekvensering av screening av tumorvev, brukes direkte til blodtesting, og unngår falsk-positive resultater på grunn av påvisning av somatiske mutasjoner som stammer fra normal Vev, godartede sykdommer og klonal hematopoiesis.
Denne studien og andre relaterte studier bekrefter at ctDNA-basert MRD-testing er den viktigste uavhengige risikofaktoren for gjentakelse av stadium I-III kolorektal kreft og kan brukes til å hjelpe behandlingsbeslutninger, inkludert "opptrapping" og "nedgradering" av adjuvantbehandling MRD er den viktigste uavhengige risikofaktoren for gjentakelse etter operasjon for stadium I-III tykktarmskreft.
Feltet til MRD utvikler seg raskt med en rekke innovative, svært følsomme og spesifikke analyser basert på epigenetikk (DNA-metylering og fragmentomikk) og genomikk (ultra-dyp målrettet sekvensering eller hele genomsekvensering). Vi forventer at Colonaiq® fortsetter å organisere kliniske studier i stor skala og kan bli en ny indikator på MRD-testing som kombinerer tilgjengelighet, høy ytelse og prisgunstighet og kan brukes mye i rutinemessig klinisk praksis. ”
Referanser
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Tidlig deteksjon av molekylær restsykdom og risikostratifisering for stadium I til III kolorektal kreft via sirkulerende tumor -DNA -metylering. Jama Oncol. 2023 20. april.
[2] “Byrden for tykktarmskreft sykdom i den kinesiske befolkningen: Har den endret seg de siste årene? , Chinese Journal of Epidemiology, Vol. 41, nr. 10, oktober 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. Målrettet neste generasjons sekvensering av sirkulasjons-tumor-DNA for å spore minimal gjenværende sykdom ved lokal tykktarmskreft. Ann Oncol. 1. november 2019; 30 (11): 1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Raffinering av adjuvansterapi for ikke-metastatisk tykktarmskreft, nye standarder og perspektiver. Cancer Treat Rev. 2019; 75: 1-11.