ब्रेकथ्रू प्रॉस्पेक्टिव स्टडी: पीसीआर-आधारित ब्लड सीटीडीएनए मेथिलिकेशन टेक्नोलॉजी कोलोरेक्टल कैंसर के लिए एमआरडी निगरानी का एक नया युग खोलता है

हाल ही में, जामा ऑन्कोलॉजी (यदि 33.012) ने फुडन विश्वविद्यालय के कैंसर अस्पताल से प्रो। कै गुओ-रिंग की टीम द्वारा एक महत्वपूर्ण शोध परिणाम [1] प्रकाशित किया और शंघाई जियाओ टोंग यूनिवर्सिटी स्कूल ऑफ मेडिसिन के रेनजी अस्पताल से प्रो। मिथाइलेशन और जोखिम स्तरीकरण) ”। यह अध्ययन दुनिया में पीसीआर-आधारित रक्त CTDNA मल्टीजीन मेथिलिकरण प्रौद्योगिकी को कोलोरेक्टल कैंसर पुनरावृत्ति भविष्यवाणी और पुनरावृत्ति निगरानी के लिए लागू करने के लिए दुनिया का पहला बहुस्तरीय अध्ययन है, जो मौजूदा एमआरडी डिटेक्शन प्रौद्योगिकी विधियों की तुलना में अधिक लागत प्रभावी तकनीकी मार्ग और समाधान प्रदान करता है, जो कि लाइफेक्टल कैंसर की पुनरावृत्ति के नैदानिक ​​उपयोग में सुधार करने की उम्मीद है। इस अध्ययन का मूल्यांकन पत्रिका और उसके संपादकों द्वारा भी किया गया था, और इस मुद्दे में एक प्रमुख सिफारिश पत्र के रूप में सूचीबद्ध किया गया था, और स्पेन से प्रोफेसर जुआन रुइज़-बानोब्रे और संयुक्त राज्य अमेरिका के प्रोफेसर अजय गोएल को इसकी समीक्षा करने के लिए आमंत्रित किया गया था। अध्ययन में संयुक्त राज्य अमेरिका में एक प्रमुख बायोमेडिकल मीडिया जेनोमवेब द्वारा भी रिपोर्ट किया गया था।

कोलोरेक्टल कैंसर (CRC) चीन में जठरांत्र संबंधी मार्ग का एक सामान्य घातक ट्यूमर है। 2020 इंटरनेशनल एजेंसी फॉर रिसर्च ऑन कैंसर (IARC) के आंकड़ों से पता चलता है कि चीन में 555,000 नए मामले दुनिया के लगभग 1/3 के लिए खाते हैं, घटना दर चीन में सामान्य कैंसर के दूसरे स्थान पर कूदती है; 286,000 मौतें दुनिया के लगभग 1/3 के लिए हैं, चीन में कैंसर से होने वाली मौतों के पांचवें सबसे आम कारण के रूप में रैंकिंग। चीन में मौत का पांचवां कारण। यह उल्लेखनीय है कि निदान किए गए रोगियों में, TNM चरण I, II, III और IV क्रमशः 18.6%, 42.5%, 30.7% और 8.2% हैं। 80% से अधिक रोगी मध्य और देर से चरणों में हैं, और उनमें से 44% में यकृत और फेफड़े के लिए एक साथ या हेटेरोक्रोनिक दूर के मेटास्टेसिस होते हैं, जो जीवित रहने की अवधि को गंभीरता से प्रभावित करते हैं, हमारे निवासियों के स्वास्थ्य को खतरे में डालते हैं और भारी सामाजिक और आर्थिक बोझ का कारण बनते हैं। राष्ट्रीय कैंसर केंद्र के आंकड़ों के अनुसार, चीन में कोलोरेक्टल कैंसर के उपचार की लागत में औसत वार्षिक वृद्धि लगभग 6.9% से 9.2% है, और निदान के एक वर्ष के भीतर रोगियों का व्यक्तिगत स्वास्थ्य व्यय परिवार की आय का 60% हिस्सा ले सकता है। कैंसर के रोगी बीमारी से पीड़ित हैं और महान आर्थिक दबाव [2] के तहत भी।
कोलोरेक्टल कैंसर के घावों के नब्बे प्रतिशत को शल्य चिकित्सा से हटाया जा सकता है, और पहले ट्यूमर का पता लगाया जाता है, कट्टरपंथी सर्जिकल स्नेह के बाद पांच साल की जीवित रहने की दर अधिक होती है, लेकिन कट्टरपंथी स्नेह के बाद समग्र पुनरावृत्ति दर अभी भी लगभग 30%है। चीनी आबादी में कोलोरेक्टल कैंसर की पांच साल की जीवित रहने की दर क्रमशः I, II, III और IV चरणों के लिए 90.1%, 72.6%, 53.8% और 10.4% है।
न्यूनतम अवशिष्ट रोग (एमआरडी) कट्टरपंथी उपचार के बाद ट्यूमर पुनरावृत्ति का एक प्रमुख कारण है। हाल के वर्षों में, ठोस ट्यूमर के लिए एमआरडी डिटेक्शन तकनीक तेजी से उन्नत हुई है, और कई हैवीवेट अवलोकन और इंटरवेंशनल अध्ययनों ने पुष्टि की है कि पोस्टऑपरेटिव एमआरडी स्थिति कोलोरेक्टल कैंसर के पोस्टऑपरेटिव पुनरावृत्ति के जोखिम का संकेत दे सकती है। CTDNA परीक्षण में उच्च नमूना पहुंच और ट्यूमर की विषमता पर काबू पाने के साथ noninvasive, सरल, तेजी से, होने के फायदे हैं।
कोलोन कैंसर के लिए यूएस एनसीसीएन दिशानिर्देश और कोलोरेक्टल कैंसर के लिए चीनी सीएससीओ दिशानिर्देश दोनों कहते हैं कि पेट भर में पुनरावृत्ति जोखिम निर्धारण और कोलोन कैंसर में सहायक कीमोथेरेपी चयन के लिए, CTDNA परीक्षण चरण II या III पेट के कैंसर के साथ रोगियों के लिए सहायक उपचार निर्णयों में सहायता करने के लिए रोगनिरोधी और भविष्य कहनेवाला जानकारी प्रदान कर सकता है। हालांकि, अधिकांश मौजूदा अध्ययन उच्च-थ्रूपुट अनुक्रमण प्रौद्योगिकी (एनजीएस) के आधार पर CTDNA म्यूटेशन पर ध्यान केंद्रित करते हैं, जिसमें कैंसर रोगियों में सामान्यता और कम प्रसार की मामूली कमी के साथ एक जटिल प्रक्रिया, लंबी लीड समय और उच्च लागत [3] है।
स्टेज III कोलोरेक्टल कैंसर रोगियों के मामले में, एनजीएस-आधारित CTDNA डायनेमिक मॉनिटरिंग की लागत एक ही यात्रा के लिए $ 10,000 तक होती है और दो सप्ताह तक की प्रतीक्षा अवधि की आवश्यकता होती है। इस अध्ययन में मल्टीजिन मेथिलिकरण परीक्षण के साथ, कोलोनईक्यू®, मरीजों को लागत के दसवें हिस्से में डायनेमिक सीटीडीएनए निगरानी हो सकती है और दो दिनों में एक रिपोर्ट प्राप्त हो सकती है।
प्रत्येक वर्ष चीन में कोलोरेक्टल कैंसर के 560,000 नए मामलों के अनुसार, मुख्य रूप से स्टेज II-III कोलोरेक्टल कैंसर के साथ नैदानिक ​​रोगियों (अनुपात लगभग 70%है) को गतिशील निगरानी के लिए अधिक जरूरी मांग है, फिर कोलोरेक्टल कैंसर के एमआरडी गतिशील निगरानी का बाजार आकार प्रत्येक वर्ष लाखों लोगों तक पहुंचता है।
यह देखा जा सकता है कि अनुसंधान परिणामों का महत्वपूर्ण वैज्ञानिक और व्यावहारिक महत्व है। बड़े पैमाने पर संभावित नैदानिक ​​अध्ययनों के माध्यम से, यह पुष्टि की है कि पीसीआर-आधारित रक्त CTDNA मल्टीजीन मेथिलिकरण प्रौद्योगिकी का उपयोग कोलोरेक्टल कैंसर पुनरावृत्ति भविष्यवाणी और पुनरावृत्ति की निगरानी के लिए संवेदनशीलता, समयबद्धता और लागत-प्रभावशीलता दोनों के साथ किया जा सकता है, बेहतर कैंसर रोगियों को लाभान्वित करने के लिए सटीक चिकित्सा को बेहतर बनाने के लिए। यह अध्ययन KONYQ® पर आधारित है, जो कुनी द्वारा विकसित कोलोरेक्टल कैंसर के लिए एक बहु-जीन मेथिलिकरण परीक्षण है, जिसका प्रारंभिक स्क्रीनिंग और निदान में नैदानिक ​​अनुप्रयोग मूल्य एक केंद्रीय नैदानिक ​​अध्ययन द्वारा पुष्टि की गई है।
गैस्ट्रोएंटरोलॉजी (IF33.88), 2021 में गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल रोगों के क्षेत्र में शीर्ष अंतर्राष्ट्रीय जर्नल, फुडन विश्वविद्यालय के झोंगशान अस्पताल के बहुस्तरीय अनुसंधान परिणामों की सूचना दी, फुडन विश्वविद्यालय के कैंसर अस्पताल और कुन्याई जैविक के साथ अन्य आधिकारिक चिकित्सा संस्थानों, जो कि कॉलोइक® चेंजिंग के उत्कृष्ट प्रदर्शन और प्रारंभिक स्क्रीनिंग के उत्कृष्ट प्रदर्शन की पुष्टि करते हैं। कोलोरेक्टल कैंसर के प्रैग्नेंसी की निगरानी में संभावित अनुप्रयोग की पड़ताल करता है।

जोखिम स्तरीकरण में CTDNA मेथिलिकरण के नैदानिक ​​अनुप्रयोग को और अधिक मान्य करने के लिए, चरण I-III कोलोरेक्टल कैंसर में उपचार के फैसले और प्रारंभिक पुनरावृत्ति निगरानी में मार्गदर्शन करने के लिए, अनुसंधान टीम में 299 मरीजों को चरण I-III कोलोरेक्टल कैंसर के साथ शामिल किया गया था, जिन्होंने कट्टरपंथी सर्जरी को एक सप्ताह के बाद एक सप्ताह के बाद प्रत्येक अनुवर्ती बिंदु (तीन महीने के लिए) एक महीने के लिए एक महीने में एकत्र किया था।
सबसे पहले, यह पाया गया कि CTDNA परीक्षण कोलोरेक्टल कैंसर के रोगियों में पुनरावृत्ति के जोखिम की भविष्यवाणी कर सकता है, जो कि प्रीऑपरेटिव रूप से और प्रारंभिक पोस्टऑपरेटिव रूप से दोनों हैं। प्रीऑपरेटिव CTDNA पॉजिटिव रोगियों में प्रीऑपरेटिव CTDNA-negative रोगियों (22.0%> 4.7%) की तुलना में पोस्टऑपरेटिव पुनरावृत्ति की अधिक संभावना थी। प्रारंभिक पोस्टऑपरेटिव CTDNA परीक्षण ने अभी भी पुनरावृत्ति जोखिम की भविष्यवाणी की है: कट्टरपंथी स्नेह के एक महीने बाद, CTDNA पॉजिटिव रोगियों को नकारात्मक रोगियों की तुलना में पुनरावृत्ति होने की संभावना 17.5 गुना अधिक थी; टीम ने यह भी पाया कि संयुक्त CTDNA और CEA परीक्षण पुनरावृत्ति (AUC = 0.849) का पता लगाने में थोड़ा बेहतर प्रदर्शन, लेकिन अंतर CTDNA (AUC = 0.839) परीक्षण के साथ तुलना में महत्वपूर्ण नहीं था। अकेले अंतर CTDNA (AUC = 0.839) की तुलना में महत्वपूर्ण नहीं था।
जोखिम वाले कारकों के साथ संयुक्त नैदानिक ​​मंचन वर्तमान में कैंसर रोगियों के जोखिम स्तरीकरण के लिए मुख्य आधार है, और वर्तमान प्रतिमान में, बड़ी संख्या में रोगियों को अभी भी पुनरावृत्ति [4] है, और क्लिनिक में उपचार और उपचार के सह-अस्तित्व के रूप में बेहतर स्तरीकरण उपकरणों की तत्काल आवश्यकता है। इसके आधार पर, टीम ने स्टेज III कोलोरेक्टल कैंसर के साथ रोगियों को क्लिनिकल पुनरावृत्ति जोखिम मूल्यांकन (उच्च जोखिम (T4/ N2) और कम जोखिम (T1-3N1)) और सहायक उपचार अवधि (3/6 महीने) के आधार पर अलग-अलग उपसमूहों में वर्गीकृत किया। विश्लेषण में पाया गया कि CTDNA पॉजिटिव रोगियों के उच्च जोखिम वाले उपसमूह में रोगियों में कम पुनरावृत्ति दर थी यदि उन्हें छह महीने की सहायक चिकित्सा प्राप्त हुई; CTDNA पॉजिटिव रोगियों के कम जोखिम वाले उपसमूह में, सहायक उपचार चक्र और रोगी परिणामों के बीच कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं था; जबकि CTDNA-negative रोगियों में CTDNA पॉजिटिव रोगियों की तुलना में काफी बेहतर रोग का निदान था और एक लंबी पोस्टऑपरेटिव पुनरावृत्ति-मुक्त अवधि (RFS); स्टेज I और लो-रिस्क स्टेज II कोलोरेक्टल कैंसर सभी CTDNA-negative रोगियों को दो साल के भीतर कोई पुनरावृत्ति नहीं थी; इसलिए, नैदानिक ​​सुविधाओं के साथ CTDNA के एकीकरण से जोखिम स्तरीकरण और बेहतर भविष्यवाणी पुनरावृत्ति का अनुकूलन करने की उम्मीद है।

चित्रा 1। कोलोरेक्टल कैंसर पुनरावृत्ति के शुरुआती पता लगाने के लिए POM1 पर प्लाज्मा CTDNA विश्लेषण
गतिशील CTDNA परीक्षण के आगे के परिणामों से पता चला कि पुनरावृत्ति का जोखिम सकारात्मक गतिशील CTDNA परीक्षण वाले रोगियों में काफी अधिक था, जो निश्चित उपचार के बाद रोग पुनरावृत्ति निगरानी के चरण के दौरान नकारात्मक CTDNA के साथ रोगियों की तुलना में (कट्टरपंथी सर्जरी + सहायक चिकित्सा के बाद) (चित्रा 3ACD) के लिए ट्यूमर की पुनरावृत्ति का संकेत दे सकता है, जो कि पहले से ही हिरासत में है) हस्तक्षेप।

चित्रा 2। CTDNA विश्लेषण कोलोरेक्टल कैंसर पुनरावृत्ति का पता लगाने के लिए अनुदैर्ध्य कोहोर्ट पर आधारित

“कोलोरेक्टल कैंसर में बड़ी संख्या में ट्रांसलेशनल मेडिसिन अध्ययन अनुशासन का नेतृत्व करते हैं, विशेष रूप से CTDNA- आधारित एमआरडी परीक्षण पुनरावृत्ति जोखिम स्तरीकरण, मार्गदर्शन उपचार निर्णयों और प्रारंभिक पुनरावृत्ति निगरानी को सक्षम करके कोलोरेक्टल कैंसर रोगियों के पोस्टऑपरेटिव प्रबंधन को बढ़ाने की काफी क्षमता प्रदर्शित करता है।

उत्परिवर्तन का पता लगाने पर एक उपन्यास एमआरडी मार्कर के रूप में डीएनए मिथाइलेशन चुनने का लाभ यह है कि इसे ट्यूमर के ऊतकों के पूरे जीनोम अनुक्रमण स्क्रीनिंग की आवश्यकता नहीं होती है, सीधे रक्त परीक्षण के लिए उपयोग किया जाता है, और सामान्य ऊतकों, सौम्य रोगों और क्लोनल हेमटोपोइस से उत्पन्न दैहिक उत्परिवर्तन का पता लगाने के कारण झूठे-सकारात्मक परिणामों से बचा जाता है।
यह अध्ययन और अन्य संबंधित अध्ययन इस बात की पुष्टि करते हैं कि CTDNA- आधारित MRD परीक्षण चरण I-III कोलोरेक्टल कैंसर की पुनरावृत्ति के लिए सबसे महत्वपूर्ण स्वतंत्र जोखिम कारक है और इसका उपयोग उपचार निर्णयों में मदद करने के लिए किया जा सकता है, जिसमें "एस्केलेशन" और सहायक चिकित्सा एमआरडी का "डाउनग्रेड" शामिल है, जो कि स्टेज I-III रंगीन कैंसर के लिए सर्जरी के बाद पुनरावृत्ति के लिए सबसे महत्वपूर्ण स्वतंत्र जोखिम कारक है।
एमआरडी का क्षेत्र तेजी से एपिजेनेटिक्स (डीएनए मेथिलिकरण और फ्रैग्मेंटोमिक्स) और जीनोमिक्स (अल्ट्रा-डीप लक्षित अनुक्रमण या पूरे जीनोम अनुक्रमण) के आधार पर कई अभिनव, अत्यधिक संवेदनशील और विशिष्ट assays के साथ विकसित हो रहा है। हम उम्मीद करते हैं कि ColonaiQ® बड़े पैमाने पर नैदानिक ​​अध्ययन को व्यवस्थित करना जारी रखता है और MRD परीक्षण का एक नया संकेतक बन सकता है जो पहुंच, उच्च प्रदर्शन और सामर्थ्य को जोड़ती है और नियमित रूप से नैदानिक ​​अभ्यास में व्यापक रूप से उपयोग किया जा सकता है। "
संदर्भ
] JAMA oncol। 2023 अप्रैल 20।
[२] "चीनी आबादी में कोलोरेक्टल कैंसर रोग का बोझ: क्या यह हाल के वर्षों में बदल गया है? , चाइनीज जर्नल ऑफ एपिडेमियोलॉजी, वॉल्यूम। 41, नंबर 10, अक्टूबर 2020।
] स्थानीयकृत बृहदान्त्र कैंसर में न्यूनतम अवशिष्ट रोग पर नज़र रखने के लिए परिसंचारी-ट्यूमर डीएनए की अगली पीढ़ी के अनुक्रमण को लक्षित किया गया। एन ओनकोल। 1 नवंबर, 2019; 30 (11): 1804-1812।
] कैंसर का इलाज रेव। 2019; 75: 1-11।