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Recientemente, JAMA Oncology (IF 33.012) publicó un importante resultado de investigación [1] del equipo del Prof. Cai Guo-ring del Cancer Hospital de la Universidad de Fudan y el Prof. Wang Jing del Hospital Renji de la Facultad de Medicina de la Universidad Jiao Tong de Shanghái, en colaboración con KUNYUAN BIOLOGY: “Detección temprana de enfermedad molecular residual y estratificación de riesgo para cáncer colorrectal en estadio I a III mediante metilación de ADN tumoral circulante y estratificación de riesgo)”. Este estudio es el primer estudio multicéntrico del mundo en aplicar la tecnología de metilación multigénica de ctDNA sanguíneo basada en PCR para la predicción y monitorización de la recurrencia del cáncer colorrectal, proporcionando una vía técnica y una solución más rentables en comparación con los métodos de tecnología de detección de MRD existentes, que se espera que mejoren en gran medida el uso clínico de la predicción y monitorización de la recurrencia del cáncer colorrectal, y mejoren significativamente la supervivencia y la calidad de vida del paciente. El estudio también recibió una excelente evaluación por parte de la revista y sus editores, y se incluyó como artículo de recomendación clave en este número. El profesor Juan Ruiz-Bañobre, de España, y el profesor Ajay Goel, de Estados Unidos, fueron invitados a revisarlo. El estudio también fue publicado por GenomeWeb, un importante medio biomédico estadounidense.
El cáncer colorrectal (CCR) es un tumor maligno común del tracto gastrointestinal en China. Los datos de 2020 de la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) muestran que 555.000 casos nuevos en China representan aproximadamente 1/3 del mundo, con la tasa de incidencia saltando al segundo lugar de los cánceres comunes en China; 286.000 muertes representan aproximadamente 1/3 del mundo, ubicándose como la quinta causa más común de muerte por cáncer en China. La quinta causa de muerte en China. Cabe destacar que entre los pacientes diagnosticados, los estadios TNM I, II, III y IV son 18,6%, 42,5%, 30,7% y 8,2% respectivamente. Más del 80% de los pacientes se encuentran en los estadios intermedios y tardíos, y el 44% de ellos tienen metástasis distantes simultáneas o heterocrónicas en el hígado y el pulmón, lo que afecta gravemente el período de supervivencia, pone en peligro la salud de nuestros residentes y causa una pesada carga social y económica. Según las estadísticas del Centro Nacional del Cáncer, el aumento anual promedio del costo del tratamiento del cáncer colorrectal en China oscila entre el 6,9 % y el 9,2 %, y el gasto en salud personal de los pacientes durante el primer año tras el diagnóstico puede representar hasta el 60 % de los ingresos familiares. Los pacientes con cáncer sufren la enfermedad y, además, se encuentran bajo una gran presión económica [2].
El 90% de las lesiones de cáncer colorrectal pueden extirparse quirúrgicamente. Cuanto antes se detecte el tumor, mayor será la tasa de supervivencia a cinco años tras la resección quirúrgica radical. Sin embargo, la tasa general de recurrencia tras la resección radical sigue rondando el 30%. Las tasas de supervivencia a cinco años del cáncer colorrectal en la población china son del 90,1%, 72,6%, 53,8% y 10,4% para los estadios I, II, III y IV, respectivamente.
La enfermedad mínima residual (ERM) es una causa importante de recurrencia tumoral tras un tratamiento radical. En los últimos años, la tecnología de detección de ERM para tumores sólidos ha avanzado rápidamente, y varios estudios observacionales e intervencionistas de gran envergadura han confirmado que el estado de ERM postoperatoria puede indicar el riesgo de recurrencia postoperatoria del cáncer colorrectal. Las pruebas de ADNct ofrecen las ventajas de ser no invasivas, sencillas, rápidas, con alta accesibilidad a las muestras y que superan la heterogeneidad tumoral.
Tanto las directrices del NCCN estadounidense para el cáncer de colon como las directrices de la CSCO china para el cáncer colorrectal establecen que, para la determinación del riesgo de recurrencia posoperatoria y la selección de la quimioterapia adyuvante en el cáncer de colon, las pruebas de ADNct pueden proporcionar información pronóstica y predictiva que facilita la toma de decisiones sobre el tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de colon en estadio II o III. Sin embargo, la mayoría de los estudios existentes se centran en las mutaciones del ADNct basadas en la tecnología de secuenciación de alto rendimiento (NGS), que presenta un proceso complejo, un largo plazo de entrega y un alto coste [3], con una ligera imposibilidad de generalización y una baja prevalencia entre los pacientes con cáncer.
En el caso de pacientes con cáncer colorrectal en estadio III, la monitorización dinámica de ctADN basada en NGS cuesta hasta $10,000 por una sola visita y requiere un período de espera de hasta dos semanas. Con la prueba de metilación multigénica de este estudio, ColonAiQ®, los pacientes pueden acceder a la monitorización dinámica de ctADN a una décima parte del costo y obtener un informe en tan solo dos días.
Según los 560.000 nuevos casos de cáncer colorrectal en China cada año, los pacientes clínicos principalmente con cáncer colorrectal en estadio II-III (la proporción es de alrededor del 70%) tienen una demanda más urgente de monitoreo dinámico, luego el tamaño del mercado del monitoreo dinámico MRD del cáncer colorrectal llega a millones de personas cada año.
Se puede observar que los resultados de la investigación tienen una importante relevancia científica y práctica. Mediante estudios clínicos prospectivos a gran escala, se ha confirmado que la tecnología de metilación multigénica del ADNc sanguíneo basada en PCR puede utilizarse para la predicción y el seguimiento de la recurrencia del cáncer colorrectal con sensibilidad, rapidez y rentabilidad, lo que permite que la medicina de precisión beneficie a más pacientes con cáncer. El estudio se basa en ColonAiQ®, una prueba de metilación multigénica para el cáncer colorrectal desarrollada por KUNY, cuya utilidad clínica para la detección y el diagnóstico tempranos ha sido confirmada por un estudio clínico central.
Gastroenterología (IF33.88), la principal revista internacional en el campo de las enfermedades gastrointestinales en 2021, informó los resultados de la investigación multicéntrica del Hospital Zhongshan de la Universidad de Fudan, el Hospital Oncológico de la Universidad de Fudan y otras instituciones médicas autorizadas junto con KUNYAN Biological, que confirmaron el excelente desempeño de ColonAiQ® ChangAiQ® en la detección temprana y el diagnóstico temprano del cáncer colorrectal, y exploró inicialmente el También explora la aplicación potencial en el seguimiento del pronóstico del cáncer colorrectal.
Para validar aún más la aplicación clínica de la metilación del ctADN en la estratificación del riesgo, la orientación de las decisiones de tratamiento y el monitoreo de la recurrencia temprana en el cáncer colorrectal en estadio I-III, el equipo de investigación incluyó a 299 pacientes con cáncer colorrectal en estadio I-III que se sometieron a cirugía radical y recolectaron muestras de sangre en cada punto de seguimiento (con tres meses de diferencia) dentro de una semana antes de la cirugía, un mes después de la cirugía y en la terapia adyuvante posoperatoria para la prueba dinámica de ctADN en sangre.
Primero, se encontró que las pruebas de ctDNA podían predecir el riesgo de recurrencia en pacientes con cáncer colorrectal de manera temprana, tanto preoperatoriamente como posoperatoriamente. Los pacientes preoperatorios con ctDNA positivo tuvieron una mayor probabilidad de recurrencia posoperatoria que los pacientes preoperatorios con ctDNA negativo (22.0% > 4.7%). Las pruebas de ctDNA posoperatorias tempranas aún predijeron el riesgo de recurrencia: un mes después de la resección radical, los pacientes con ctDNA positivo tenían 17.5 veces más probabilidades de recurrencia que los pacientes negativos; el equipo también encontró que las pruebas combinadas de ctDNA y CEA mejoraron ligeramente el desempeño en la detección de recurrencia (AUC=0.849), pero la diferencia no fue significativa en comparación con las pruebas de ctDNA (AUC=0.839) solas La diferencia no fue significativa en comparación con ctDNA solo (AUC=0.839).
La estadificación clínica combinada con los factores de riesgo es actualmente la base principal para la estratificación del riesgo de los pacientes con cáncer, y en el paradigma actual, un gran número de pacientes aún recurren [4], y existe una necesidad urgente de mejores herramientas de estratificación ya que el sobretratamiento y el subtratamiento coexisten en la clínica. Con base en esto, el equipo clasificó a los pacientes con cáncer colorrectal en estadio III en diferentes subgrupos según la evaluación del riesgo de recurrencia clínica (alto riesgo (T4/N2) y bajo riesgo (T1-3N1)) y el período de tratamiento adyuvante (3/6 meses). El análisis encontró que los pacientes en el subgrupo de alto riesgo de pacientes ctDNA-positivos tuvieron una tasa de recurrencia más baja si recibieron seis meses de terapia adyuvante; en el subgrupo de bajo riesgo de pacientes ctDNA-positivos, no hubo una diferencia significativa entre el ciclo de tratamiento adyuvante y los resultados del paciente; mientras que los pacientes ctDNA-negativos tuvieron un pronóstico significativamente mejor que los pacientes ctDNA-positivos y un período libre de recurrencia postoperatoria (RFS) más largo; Cáncer colorrectal en estadio I y estadio II de bajo riesgo Todos los pacientes negativos al ctDNA no tuvieron recurrencia en dos años; por lo tanto, se espera que la integración del ctDNA con las características clínicas optimice aún más la estratificación del riesgo y prediga mejor la recurrencia.
Figura 1. Análisis de ctDNA plasmático en POM1 para la detección temprana de la recurrencia del cáncer colorrectal.
Resultados adicionales de la prueba dinámica de ctDNA mostraron que el riesgo de recurrencia fue significativamente mayor en pacientes con prueba dinámica de ctDNA positiva que en pacientes con ctDNA negativo durante la fase de monitoreo de recurrencia de la enfermedad después del tratamiento definitivo (después de cirugía radical + terapia adyuvante) (Figura 3ACD), y que el ctDNA puede indicar la recurrencia del tumor hasta 20 meses antes que las imágenes (Figura 3B), ofreciendo la posibilidad de una detección temprana de la recurrencia de la enfermedad y una intervención oportuna.
Figura 2. Análisis de ctDNA basado en una cohorte longitudinal para detectar la recurrencia del cáncer colorrectal
“Una gran cantidad de estudios de medicina traslacional en cáncer colorrectal lideran la disciplina, especialmente las pruebas de MRD basadas en ctDNA demuestran un gran potencial para mejorar el tratamiento posoperatorio de pacientes con cáncer colorrectal al permitir la estratificación del riesgo de recurrencia, guiar las decisiones de tratamiento y el monitoreo temprano de la recurrencia.
La ventaja de elegir la metilación del ADN como un nuevo marcador de MRD en lugar de la detección de mutaciones es que no requiere una secuenciación del genoma completo de los tejidos tumorales, se utiliza directamente para análisis de sangre y evita resultados falsos positivos debido a la detección de mutaciones somáticas que se originan en tejidos normales, enfermedades benignas y hematopoyesis clonal.
Este estudio y otros estudios relacionados confirman que la prueba de MRD basada en ctDNA es el factor de riesgo independiente más importante para la recurrencia del cáncer colorrectal en estadio I-III y se puede utilizar para ayudar a guiar las decisiones de tratamiento, incluida la “escalada” y la “degradación” de la terapia adyuvante. La MRD es el factor de riesgo independiente más importante para la recurrencia después de la cirugía para el cáncer colorrectal en estadio I-III.
El campo de la ERM está en rápida evolución gracias a una serie de ensayos innovadores, altamente sensibles y específicos basados en la epigenética (metilación del ADN y fragmentomética) y la genómica (secuenciación dirigida ultraprofunda o secuenciación del genoma completo). Esperamos que ColonAiQ® siga organizando estudios clínicos a gran escala y se convierta en un nuevo indicador de pruebas de ERM que combine accesibilidad, alto rendimiento y asequibilidad, y que pueda utilizarse ampliamente en la práctica clínica habitual.
Referencias
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Detección temprana de enfermedad molecular residual y estratificación del riesgo para el cáncer colorrectal en estadio I a III mediante la metilación del ADN tumoral circulante. JAMA Oncol. 20 de abril de 2023.
[2] “La carga de la enfermedad por cáncer colorrectal en la población china: ¿ha cambiado en los últimos años?”, Revista China de Epidemiología, vol. 41, n.º 10, octubre de 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. Secuenciación dirigida de nueva generación de ADN tumoral circulante para el seguimiento de la enfermedad mínima residual en el cáncer de colon localizado. Ann Oncol. 1 de noviembre de 2019;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Refinamiento de la terapia adyuvante para el cáncer de colon no metastásico: nuevos estándares y perspectivas. Cancer Treat Rev. 2019;75:1-11.
Hora de publicación: 28 de abril de 2023
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