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Recientemente, JAMA Oncology (FI 33.012) publicó un importante resultado de investigación [1] del equipo del Prof. Cai Guo-ring del Hospital Oncológico de la Universidad de Fudan y el Prof. Wang Jing del Hospital Renji de la Facultad de Medicina de la Universidad Jiao Tong de Shanghái, en colaboración con KUNYUAN BIOLOGY: “Detección temprana de enfermedad residual molecular y estratificación de riesgo para cáncer colorrectal en estadios I a III mediante metilación del ADN tumoral circulante y estratificación de riesgo)”. Este estudio es el primer estudio multicéntrico en el mundo que aplica la tecnología de metilación multigénica de ctDNA en sangre basada en PCR para la predicción y el seguimiento de la recurrencia del cáncer colorrectal, proporcionando una vía técnica y una solución más rentables en comparación con los métodos de detección de MRD existentes, lo que se espera que mejore en gran medida el uso clínico de la predicción y el seguimiento de la recurrencia del cáncer colorrectal, y mejore significativamente la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes. El estudio también recibió una excelente evaluación por parte de la revista y sus editores, y fue incluido como artículo de recomendación clave en este número. El profesor Juan Ruiz-Bañobre, de España, y el profesor Ajay Goel, de Estados Unidos, fueron invitados a revisarlo. El estudio también fue publicado en GenomeWeb, un importante medio biomédico estadounidense.
El cáncer colorrectal (CCR) es un tumor maligno común del tracto gastrointestinal en China. Los datos de la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) de 2020 muestran que 555.000 nuevos casos en China representan aproximadamente 1/3 del mundo, con una tasa de incidencia que asciende al segundo lugar entre los cánceres más comunes en China; 286.000 muertes representan aproximadamente 1/3 del mundo, ocupando el quinto lugar entre las causas más comunes de muerte por cáncer en China. Es notable que entre los pacientes diagnosticados, los estadios TNM I, II, III y IV son 18,6%, 42,5%, 30,7% y 8,2% respectivamente. Más del 80% de los pacientes se encuentran en estadios intermedios y avanzados, y el 44% de ellos tienen metástasis a distancia simultáneas o heterocrónicas en hígado y pulmón, lo que afecta gravemente el período de supervivencia, pone en peligro la salud de nuestros residentes y causa una gran carga social y económica. Según las estadísticas del Centro Nacional del Cáncer, el incremento anual promedio del costo del tratamiento del cáncer colorrectal en China oscila entre el 6,9 % y el 9,2 %, y el gasto personal en salud de los pacientes durante el primer año tras el diagnóstico puede llegar a representar el 60 % de los ingresos familiares. Los pacientes con cáncer sufren la enfermedad y, además, se enfrentan a una gran presión económica [2].
El noventa por ciento de las lesiones de cáncer colorrectal pueden extirparse quirúrgicamente, y cuanto antes se detecte el tumor, mayor será la tasa de supervivencia a cinco años tras la resección quirúrgica radical. Sin embargo, la tasa general de recurrencia tras la resección radical sigue siendo de aproximadamente el 30%. Las tasas de supervivencia a cinco años del cáncer colorrectal en la población china son del 90,1%, 72,6%, 53,8% y 10,4% para los estadios I, II, III y IV, respectivamente.
La enfermedad residual mínima (ERM) es una causa importante de recurrencia tumoral tras un tratamiento radical. En los últimos años, la tecnología de detección de ERM en tumores sólidos ha avanzado rápidamente, y diversos estudios observacionales e intervencionistas de gran relevancia han confirmado que el estado de ERM posoperatoria puede indicar el riesgo de recurrencia posoperatoria del cáncer colorrectal. Las pruebas de ADN tumoral circulante (ADNtc) presentan las ventajas de ser no invasivas, sencillas, rápidas, con fácil acceso a la muestra y de superar la heterogeneidad tumoral.
Las guías de la NCCN de EE. UU. para el cáncer de colon y las guías de la CSCO china para el cáncer colorrectal establecen que, para la determinación del riesgo de recurrencia posoperatoria y la selección de quimioterapia adyuvante en el cáncer de colon, las pruebas de ADN circulante tumoral (ADNct) pueden proporcionar información pronóstica y predictiva para ayudar en las decisiones de tratamiento adyuvante para pacientes con cáncer de colon en estadio II o III. Sin embargo, la mayoría de los estudios existentes se centran en mutaciones de ADNct basadas en tecnología de secuenciación de alto rendimiento (NGS), que tiene un proceso complejo, un largo tiempo de espera y un alto costo [3], con una ligera falta de generalización y una baja prevalencia entre los pacientes con cáncer.
En el caso de pacientes con cáncer colorrectal en estadio III, la monitorización dinámica de ctADN basada en NGS cuesta hasta 10 000 dólares por una sola visita y requiere un periodo de espera de hasta dos semanas. Con la prueba de metilación multigénica de este estudio, ColonAiQ®, los pacientes pueden acceder a la monitorización dinámica de ctADN a una décima parte del coste y obtener un informe en tan solo dos días.
Según los 560.000 nuevos casos de cáncer colorrectal en China cada año, los pacientes clínicos principalmente con cáncer colorrectal en estadio II-III (la proporción es de alrededor del 70%) tienen una demanda más urgente de monitoreo dinámico, luego el tamaño del mercado del monitoreo dinámico MRD del cáncer colorrectal llega a millones de personas cada año.
Se observa que los resultados de la investigación tienen una importante relevancia científica y práctica. Mediante estudios clínicos prospectivos a gran escala, se ha confirmado que la tecnología de metilación multigénica de ADN circulante tumoral (ADNct) en sangre, basada en PCR, puede utilizarse para la predicción y el seguimiento de la recurrencia del cáncer colorrectal con sensibilidad, rapidez y rentabilidad, lo que permite que la medicina de precisión beneficie a un mayor número de pacientes con cáncer. El estudio se basa en ColonAiQ®, una prueba de metilación multigénica para el cáncer colorrectal desarrollada por KUNY, cuyo valor clínico en la detección y el diagnóstico precoces ha sido confirmado por un estudio clínico central.
La revista Gastroenterology (FI33.88), la principal revista internacional en el campo de las enfermedades gastrointestinales en 2021, informó sobre los resultados de la investigación multicéntrica del Hospital Zhongshan de la Universidad de Fudan, el Hospital Oncológico de la Universidad de Fudan y otras instituciones médicas autorizadas en conjunto con KUNYAN Biological, que confirmaron el excelente desempeño de ColonAiQ® ChangAiQ® en la detección temprana y el diagnóstico temprano del cáncer colorrectal, y exploró inicialmente su potencial aplicación en el monitoreo del pronóstico del cáncer colorrectal.
Para validar aún más la aplicación clínica de la metilación del ADN tumoral circulante (ADNtc) en la estratificación del riesgo, la orientación de las decisiones de tratamiento y el seguimiento precoz de la recurrencia en el cáncer colorrectal en estadios I-III, el equipo de investigación incluyó a 299 pacientes con cáncer colorrectal en estadios I-III que se sometieron a cirugía radical y recolectaron muestras de sangre en cada punto de seguimiento (con tres meses de diferencia) una semana antes de la cirugía, un mes después de la cirugía y durante la terapia adyuvante postoperatoria para realizar pruebas dinámicas de ADNtc en sangre.
Primero, se encontró que la prueba de ctDNA podía predecir el riesgo de recurrencia en pacientes con cáncer colorrectal de forma temprana, tanto antes como después de la cirugía. Los pacientes con ctDNA positivo antes de la cirugía tenían una mayor probabilidad de recurrencia posoperatoria que los pacientes con ctDNA negativo antes de la cirugía (22,0 % > 4,7 %). La prueba de ctDNA posoperatoria temprana aún predijo el riesgo de recurrencia: un mes después de la resección radical, los pacientes con ctDNA positivo tenían 17,5 veces más probabilidades de recurrencia que los pacientes negativos; el equipo también encontró que la prueba combinada de ctDNA y CEA mejoró ligeramente el rendimiento en la detección de recurrencia (AUC = 0,849), pero la diferencia no fue significativa en comparación con la prueba de ctDNA (AUC = 0,839) sola. La diferencia no fue significativa en comparación con la prueba de ctDNA sola (AUC = 0,839).
La estadificación clínica combinada con factores de riesgo es actualmente la base principal para la estratificación del riesgo de pacientes con cáncer, y en el paradigma actual, un gran número de pacientes todavía recurren [4], y hay una necesidad urgente de mejores herramientas de estratificación ya que el sobretratamiento y el infratratamiento coexisten en la clínica. Con base en esto, el equipo clasificó a los pacientes con cáncer colorrectal en estadio III en diferentes subgrupos según la evaluación del riesgo de recurrencia clínica (alto riesgo (T4/N2) y bajo riesgo (T1-3N1)) y el período de tratamiento adyuvante (3/6 meses). El análisis encontró que los pacientes en el subgrupo de alto riesgo de pacientes ctDNA-positivos tuvieron una tasa de recurrencia más baja si recibieron seis meses de terapia adyuvante; en el subgrupo de bajo riesgo de pacientes ctDNA-positivos, no hubo diferencia significativa entre el ciclo de tratamiento adyuvante y los resultados de los pacientes; mientras que los pacientes ctDNA-negativos tuvieron un pronóstico significativamente mejor que los pacientes ctDNA-positivos y un período libre de recurrencia (SLR) posoperatorio más largo; Cáncer colorrectal en estadio I y estadio II de bajo riesgo Todos los pacientes negativos al ctDNA no presentaron recurrencia en el plazo de dos años; por lo tanto, se espera que la integración del ctDNA con las características clínicas optimice aún más la estratificación del riesgo y prediga mejor la recurrencia.
Figura 1. Análisis de ADN tumoral circulante en plasma en el primer mes posoperatorio para la detección temprana de la recurrencia del cáncer colorrectal.
Los resultados adicionales de las pruebas dinámicas de ADN tumoral circulante (ADNtc) mostraron que el riesgo de recurrencia era significativamente mayor en pacientes con resultados positivos en las pruebas dinámicas de ADNtc que en pacientes con resultados negativos durante la fase de seguimiento de la recurrencia de la enfermedad después del tratamiento definitivo (después de la cirugía radical + terapia adyuvante) (Figura 3ACD), y que el ADNtc puede indicar la recurrencia del tumor hasta 20 meses antes que las imágenes (Figura 3B), lo que ofrece la posibilidad de una detección temprana de la recurrencia de la enfermedad y una intervención oportuna.
Figura 2. Análisis de ADN tumoral circulante (ctDNA) basado en una cohorte longitudinal para detectar la recurrencia del cáncer colorrectal.
“Una gran cantidad de estudios de medicina traslacional en cáncer colorrectal lideran la disciplina, especialmente las pruebas de MRD basadas en ctDNA demuestran un gran potencial para mejorar el tratamiento posoperatorio de pacientes con cáncer colorrectal al permitir la estratificación del riesgo de recurrencia, guiar las decisiones de tratamiento y el monitoreo temprano de la recurrencia.
La ventaja de elegir la metilación del ADN como un nuevo marcador de MRD en lugar de la detección de mutaciones es que no requiere la secuenciación del genoma completo de los tejidos tumorales, se utiliza directamente para análisis de sangre y evita resultados falsos positivos debido a la detección de mutaciones somáticas que se originan en tejidos normales, enfermedades benignas y hematopoyesis clonal.
Este estudio y otros estudios relacionados confirman que la prueba de EMR basada en ctDNA es el factor de riesgo independiente más importante para la recurrencia del cáncer colorrectal en estadio I-III y puede utilizarse para ayudar a guiar las decisiones de tratamiento, incluyendo la “escalada” y la “reducción” de la terapia adyuvante. La EMR es el factor de riesgo independiente más importante para la recurrencia después de la cirugía para el cáncer colorrectal en estadio I-III.
El campo de la enfermedad residual mínima (ERM) está evolucionando rápidamente con una serie de ensayos innovadores, altamente sensibles y específicos, basados en la epigenética (metilación del ADN y fragmentómica) y la genómica (secuenciación dirigida de ultraprofundidad o secuenciación del genoma completo). Esperamos que ColonAiQ® continúe organizando estudios clínicos a gran escala y se convierta en un nuevo indicador para la detección de ERM que combine accesibilidad, alto rendimiento y asequibilidad, y que pueda utilizarse ampliamente en la práctica clínica habitual.
Referencias
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Detección temprana de enfermedad molecular residual y estratificación del riesgo para cáncer colorrectal en estadio I a III mediante la metilación del ADN tumoral circulante. JAMA Oncol. 20 de abril de 2023.
[2] “La carga de la enfermedad del cáncer colorrectal en la población china: ¿ha cambiado en los últimos años?”, Revista China de Epidemiología, vol. 41, n.° 10, octubre de 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. Secuenciación dirigida de nueva generación de ADN tumoral circulante para el seguimiento de la enfermedad mínima residual en cáncer de colon localizado. Ann Oncol. 1 de noviembre de 2019;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Perfeccionamiento de la terapia adyuvante para el cáncer de colon no metastásico, nuevos estándares y perspectivas. Cancer Treat Rev. 2019;75:1-11.
Hora de publicación: 28 de abril de 2023
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