中文网站
Nedavno je JAMA Oncology (IF 33.012) objavio važan istraživački rezultat [1] tima prof. Cai Guo-ringa iz Onkološke bolnice Univerziteta Fudan i prof. Wang Jinga iz Bolnice Renji Medicinskog fakulteta Univerziteta Jiao Tong u Šangaju, u saradnji sa KUNYUAN BIOLOGY: „Rano otkrivanje molekularne rezidualne bolesti i stratifikacija rizika za kolorektalni karcinom stadija I do III putem metilacije cirkulirajuće tumorske DNK i stratifikacije rizika)“. Ova studija je prva multicentrična studija u svijetu koja primjenjuje PCR-baziranu tehnologiju metilacije multigena ctDNK krvi za predviđanje i praćenje recidiva kolorektalnog karcinoma, pružajući isplativiji tehnički put i rješenje u poređenju sa postojećim metodama tehnologije detekcije MRD-a, za koje se očekuje da će značajno poboljšati kliničku upotrebu predviđanja i praćenja recidiva kolorektalnog karcinoma, te značajno poboljšati preživljavanje i kvalitet života pacijenata. Studija je također dobila visoke ocjene od strane časopisa i njegovih urednika te je navedena kao ključni preporučeni rad u ovom izdanju, a profesor Juan Ruiz-Bañobre iz Španije i profesor Ajay Goel iz Sjedinjenih Američkih Država pozvani su da je recenziraju. Studiju je također objavio GenomeWeb, vodeći biomedicinski medij u Sjedinjenim Američkim Državama.
Kolorektalni karcinom (CRC) je čest maligni tumor gastrointestinalnog trakta u Kini. Podaci Međunarodne agencije za istraživanje raka (IARC) iz 2020. godine pokazuju da 555.000 novih slučajeva u Kini čini oko 1/3 svijeta, sa stopom incidencije koja je skočila na drugo mjesto najčešćih karcinoma u Kini; 286.000 smrtnih slučajeva čini oko 1/3 svijeta, što ga svrstava na peti najčešći uzrok smrti od raka u Kini. Peti uzrok smrti u Kini. Vrijedno je napomenuti da među dijagnosticiranim pacijentima, TNM stadiji I, II, III i IV čine 18,6%, 42,5%, 30,7% i 8,2% respektivno. Više od 80% pacijenata je u srednjem i kasnom stadiju, a 44% njih ima simultane ili heterohronične udaljene metastaze na jetri i plućima, što ozbiljno utiče na period preživljavanja, ugrožava zdravlje naših stanovnika i uzrokuje veliko socijalno i ekonomsko opterećenje. Prema statistikama Nacionalnog centra za rak, prosječni godišnji porast troškova liječenja kolorektalnog karcinoma u Kini iznosi oko 6,9% do 9,2%, a lični zdravstveni izdaci pacijenata u roku od godinu dana od dijagnoze mogu iznositi i do 60% porodičnog prihoda. Pacijenti oboljeli od raka pate od ove bolesti i pod velikim ekonomskim pritiskom [2].
Devedeset posto lezija kolorektalnog karcinoma može se hirurški ukloniti, a što se tumor ranije otkrije, veća je petogodišnja stopa preživljavanja nakon radikalne hirurške resekcije, ali ukupna stopa recidiva nakon radikalne resekcije je i dalje oko 30%. Petogodišnje stope preživljavanja kolorektalnog karcinoma u kineskoj populaciji iznose 90,1%, 72,6%, 53,8% i 10,4% za stadij I, II, III i IV, respektivno.
Minimalna rezidualna bolest (MRB) je glavni uzrok ponovne pojave tumora nakon radikalnog liječenja. Posljednjih godina, tehnologija detekcije MRB-a za solidne tumore je brzo napredovala, a nekoliko značajnih opservacijskih i intervencijskih studija potvrdilo je da postoperativni status MRB-a može ukazivati na rizik od postoperativne ponovne pojave kolorektalnog karcinoma. ctDNK testiranje ima prednosti jer je neinvazivno, jednostavno, brzo, s visokom dostupnošću uzorka i prevazilaženjem heterogenosti tumora.
Smjernice američkog NCCN-a za rak debelog crijeva i smjernice kineskog CSCO-a za kolorektalni rak navode da testiranje ctDNK može pružiti prognostičke i prediktivne informacije za određivanje rizika od postoperativnog recidiva i odabir adjuvantne hemoterapije kod raka debelog crijeva, što pomaže u donošenju odluka o adjuvantnom liječenju pacijenata s rakom debelog crijeva u II ili III stadiju. Međutim, većina postojećih studija fokusira se na mutacije ctDNK zasnovane na tehnologiji sekvenciranja visokog protoka (NGS), koja ima složen proces, dugo vrijeme izvođenja i visoke troškove [3], s blagim nedostatkom generalizacije i niskom prevalencijom među pacijentima oboljelim od raka.
U slučaju pacijenata s kolorektalnim karcinomom u trećem stadiju, dinamičko praćenje ctDNK zasnovano na NGS-u košta do 10.000 dolara za jednu posjetu i zahtijeva period čekanja do dvije sedmice. S multigenskim testom metilacije u ovoj studiji, ColonAiQ®, pacijenti mogu imati dinamičko praćenje ctDNK za desetinu cijene i dobiti izvještaj za samo dva dana.
Prema podacima o 560.000 novih slučajeva kolorektalnog karcinoma u Kini svake godine, klinički pacijenti, uglavnom s kolorektalnim karcinomom II-III stadija (udio je oko 70%), imaju hitniju potrebu za dinamičkim praćenjem, dok tržište MRD dinamičkog praćenja kolorektalnog karcinoma doseže milione ljudi svake godine.
Može se vidjeti da rezultati istraživanja imaju važan naučni i praktični značaj. Kroz velike prospektivne kliničke studije, potvrđeno je da se PCR-bazirana tehnologija multigenske metilacije ctDNK krvi može koristiti za predviđanje i praćenje recidiva kolorektalnog karcinoma, sa osjetljivošću, pravovremenošću i isplativošću, omogućavajući preciznoj medicini da bolje koristi većem broju pacijenata oboljelih od raka. Studija se zasniva na ColonAiQ®-u, multigenskom testu metilacije za kolorektalni karcinom koji je razvio KUNY, čija je klinička primjenjivost u ranom skriningu i dijagnozi potvrđena centralnom kliničkom studijom.
Gastroenterologija (IF33.88), vodeći međunarodni časopis u oblasti gastrointestinalnih bolesti u 2021. godini, objavio je rezultate multicentričnog istraživanja bolnice Zhongshan Univerziteta Fudan, Onkološke bolnice Univerziteta Fudan i drugih autoritativnih medicinskih institucija u saradnji sa KUNYAN Biological, koji su potvrdili odlične performanse ColonAiQ®-a i ChangAiQ®-a u ranom skriningu i ranoj dijagnozi kolorektalnog karcinoma, te su u početku istražili njegovu potencijalnu primjenu u praćenju prognoze kolorektalnog karcinoma.
Kako bi se dodatno potvrdila klinička primjena metilacije ctDNK u stratifikaciji rizika, usmjeravanju odluka o liječenju i ranom praćenju recidiva kod kolorektalnog karcinoma stadija I-III, istraživački tim je uključio 299 pacijenata s kolorektalnim karcinomom stadija I-III koji su podvrgnuti radikalnoj operaciji i prikupljali uzorke krvi na svakoj tački praćenja (u razmaku od tri mjeseca) unutar jedne sedmice prije operacije, mjesec dana nakon operacije i u postoperativnoj adjuvantnoj terapiji za dinamičko testiranje ctDNK krvi.
Prvo, utvrđeno je da ctDNK testiranje može predvidjeti rizik od recidiva kod pacijenata s kolorektalnim karcinomom rano, kako preoperativno tako i rano postoperativno. Preoperativni ctDNK-pozitivni pacijenti imali su veću vjerovatnoću postoperativnog recidiva u odnosu na preoperativne ctDNK-negativne pacijente (22,0% > 4,7%). Rano postoperativno ctDNK testiranje i dalje je predviđalo rizik od recidiva: mjesec dana nakon radikalne resekcije, ctDNK-pozitivni pacijenti imali su 17,5 puta veću vjerovatnoću recidiva u odnosu na negativne pacijente; tim je također otkrio da kombinovano ctDNK i CEA testiranje neznatno poboljšava performanse u otkrivanju recidiva (AUC=0,849), ali razlika nije bila značajna u poređenju sa samim ctDNK (AUC=0,839). Razlika nije bila značajna u poređenju sa samim ctDNK testiranjem (AUC=0,839).
Klinički stadij u kombinaciji s faktorima rizika trenutno je glavna osnova za stratifikaciju rizika pacijenata oboljelih od raka, a u trenutnoj paradigmi, veliki broj pacijenata i dalje recidivira [4], te postoji hitna potreba za boljim alatima za stratifikaciju jer prekomjerno i nedovoljno liječenje koegzistiraju u klinici. Na osnovu toga, tim je klasificirao pacijente s kolorektalnim karcinomom stadija III u različite podgrupe na osnovu procjene kliničkog rizika recidiva (visok rizik (T4/N2) i nizak rizik (T1-3N1)) i perioda adjuvantnog liječenja (3/6 mjeseci). Analiza je otkrila da su pacijenti u podgrupi visokog rizika ctDNA-pozitivnih pacijenata imali nižu stopu recidiva ako su primali šest mjeseci adjuvantne terapije; u podgrupi niskog rizika ctDNA-pozitivnih pacijenata nije bilo značajne razlike između ciklusa adjuvantnog liječenja i ishoda pacijenata; dok su ctDNA-negativni pacijenti imali značajno bolju prognozu od ctDNA-pozitivnih pacijenata i duži postoperativni period bez recidiva (RFS); kolorektalni karcinom stadija I i niskog rizika stadija II: Svi ctDNA-negativni pacijenti nisu imali recidiv u roku od dvije godine; Stoga se očekuje da će integracija ctDNK s kliničkim karakteristikama dodatno optimizirati stratifikaciju rizika i bolje predvidjeti recidiv.
Slika 1. Analiza plazma ctDNK na POM1 za rano otkrivanje recidiva kolorektalnog karcinoma
Daljnji rezultati dinamičkog ctDNK testiranja pokazali su da je rizik od recidiva bio značajno veći kod pacijenata s pozitivnim dinamičkim ctDNK testiranjem nego kod pacijenata s negativnom ctDNK tokom faze praćenja recidiva bolesti nakon definitivnog liječenja (nakon radikalne operacije + adjuvantne terapije) (Slika 3ACD), te da ctDNK može ukazati na recidiv tumora i do 20 mjeseci ranije od slikovnih metoda (Slika 3B), nudeći mogućnost ranog otkrivanja recidiva bolesti i pravovremene intervencije.
Slika 2. Analiza ctDNK zasnovana na longitudinalnoj kohorti za otkrivanje recidiva kolorektalnog karcinoma
„Veliki broj studija translacijske medicine u području kolorektalnog karcinoma prednjači u ovoj disciplini, posebno testiranje MRD-a zasnovano na ctDNK pokazuje veliki potencijal za poboljšanje postoperativnog liječenja pacijenata s kolorektalnim karcinomom omogućavanjem stratifikacije rizika od recidiva, usmjeravanjem odluka o liječenju i ranim praćenjem recidiva.“
Prednost odabira DNK metilacije kao novog MRD markera u odnosu na detekciju mutacija je u tome što ne zahtijeva skrining cijelog genomskog sekvenciranja tumorskog tkiva, direktno se koristi za testiranje krvi i izbjegava lažno pozitivne rezultate zbog detekcije somatskih mutacija koje potiču iz normalnih tkiva, benignih bolesti i klonske hematopoeze.
Ova studija i druge srodne studije potvrđuju da je testiranje MRD-a zasnovano na ctDNK najvažniji nezavisni faktor rizika za recidiv kolorektalnog karcinoma stadija I-III i da se može koristiti kao pomoć u donošenju odluka o liječenju, uključujući "eskalaciju" i "snižavanje" adjuvantne terapije. MRD je najvažniji nezavisni faktor rizika za recidiv nakon operacije kolorektalnog karcinoma stadija I-III.
Područje MRD-a se brzo razvija s nizom inovativnih, visoko osjetljivih i specifičnih testova zasnovanih na epigenetici (metilacija DNK i fragmentomika) i genomici (ultra duboko ciljano sekvenciranje ili sekvenciranje cijelog genoma). Očekujemo da će ColonAiQ® nastaviti organizirati velike kliničke studije i da može postati novi indikator MRD testiranja koji kombinira dostupnost, visoke performanse i pristupačnu cijenu te se može široko koristiti u rutinskoj kliničkoj praksi.
Reference
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Rano otkrivanje molekularne rezidualne bolesti i stratifikacija rizika za kolorektalni karcinom stadija I do III putem metilacije cirkulirajuće tumorske DNK. JAMA Oncol. 20. april 2023.
[2] „Teret raka debelog crijeva u kineskoj populaciji: da li se promijenio posljednjih godina?“, Kineski časopis za epidemiologiju, svezak 41, broj 10, oktobar 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. Ciljano sekvenciranje cirkulirajuće tumorske DNK sljedeće generacije za praćenje minimalne rezidualne bolesti kod lokaliziranog raka debelog crijeva. Ann Oncol. 1. novembar 2019.;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Usavršavanje adjuvantne terapije za nemetastatski rak debelog crijeva, novi standardi i perspektive. Cancer Treat Rev. 2019;75:1-11.
Vrijeme objave: 28. april 2023.
Postavke privatnosti